O Santos já conhece seus adversários da primeira fase da Copa Sul-Americana 2023. Em sorteio realizado pela Conmebol, no Paraguai, ficou definido que o Peixe estará no Grupo E com: Newell´s Old Boys (Argentina), Blooming (Bolívia) e Audax Italiano (Chile).
Desde a criação da competição em 2002, o clube nunca venceu uma disputa de torneio. Contudo, o clube, em 1998, venceu a Copa Conmebol, torneio tido como equivalente da Sul-Americana.
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Na edição do ano passado da Copa Sul-Americana, após o Alvinegro Praiano passar no limite pela fase de grupos, o Santos foi eliminado nos pênaltis, em plena Vila Belmiro, pelo Deportivo Táchira-VEN nas oitavas.